虽然癌细胞可能随时随处在我们体内出现，但幸运的是，它们几乎总能被免疫系统识别和消除。而免疫疗法作为一种癌症治疗方法，可帮助人的免疫系统对抗癌症。 科学家们发现，免疫疗法的效果，是受到生物节律影响的——如果在对的时间使用，能达到更好的抗癌效果。 时间不同，免疫系统清除癌细胞效果不同 我们体内的生物钟，按自然界的规律，一天24小时在运转，并支持着无数的生理过程。举个例子，肝细胞会在早餐之前便产生消化酶，以便在消化早餐时可以提供。 免疫系统也受到生物钟影响，其识别并清除癌细胞的能力在不同时段是不同的。 2022年12月，日内瓦大学（the University of Geneva）和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学（the Ludwig-Maximilians University of Munich）的科学家们在《自然》杂志发表了一篇研究，阐释了一个可提高癌症治疗有效性的操作性很强的方法：选对的时间使用免疫疗法来抗癌，可能达到“事倍功半”的效果。 换句话说，简单地改变治疗的时间，可以极大地提高其有效性。但反过来说，忽视这一点，可能会错失抗癌的良机。 研究人员首先在不同的时间将癌细胞注射到健康老鼠体内，结果发现，注射时间影响癌症的发展：如果老鼠在休息期被注射癌细胞，那么肿瘤生长得较慢，如果是在活跃期被注射癌细胞，则肿瘤生长得较快。 奇怪的是，这种差异并未在免疫功能低下的老鼠中出现，这促使研究人员更详细地对免疫细胞的作用进行研究。 他们观察到，与生长较快的肿瘤相比，生长较慢的肿瘤含有的一种免疫细胞——杀手T细胞（cytotoxic T cell）更多，这种细胞可以杀死癌细胞。 在杀手T细胞背后，还有一种关键的免疫细胞——树突细胞（dendritic cells）。它们摄取癌细胞成分，传递、启动杀手T细胞。 形象地说，在这个过程中，树突细胞的角色像哨兵，他发现了罪犯（癌细胞）并拍了照，再将罪犯的照片送到了全副武装的特种兵（杀手T细胞）手上。而拿了罪犯的照片，特种兵便转入战斗状态，准确识别罪犯并将其果断消灭。 休息期免疫细胞更警觉 抗癌效果好 这篇研究还报告说，与活跃期被注射癌细胞的老鼠相比，休息期被注射癌细胞的老鼠，不仅体内出现的树突状细胞数量更多，而且这些细胞也更“警觉”——它们表达了更多的、可有效激活细胞毒性T细胞的蛋白质。 这意味着，在生物的休息期，产生的作为哨兵的树突状细胞不仅数量多，而且它们也更积极地促成作为特种兵的杀手T细胞从待命转入战斗状态。 然而，当破坏了老鼠的树突状细胞分子钟后，再注射癌细胞时，肿瘤的生长不再受注射时间的影响。研究人员表示，这说明树突状细胞抗癌功效的启动，受到生物钟调节。 目前，抗癌疫苗也被视为免疫疗法的一种，里面通常含有癌细胞特有的成分，旨在刺激免疫细胞对恶性组织发动攻击。因此，研究人员推测，在一天中的特定时间使用抗癌疫苗，可以提高治疗的有效性。 人体的有效抗癌时间 值得强调的是，这个研究使用的是老鼠进行动物试验，而老鼠是昼伏夜出的夜行性动物，其生物节律和人正好相反。 “重点是，一天中进行任何其它涉及激活免疫系统的治疗时间，可能很重要”，研究人员在报告中表示。 研究人员还分析了一项2005年发表在《临床研究杂志》上的人体研究。该研究给皮肤癌患者进行一种免疫疗法——注射抗癌疫苗。数据显示，与上午治疗的效果比下午好——患者血液中的特定T细胞增加。 其实，目前已经有不少研究发现，免疫疗法在白天效果更好。 免疫疗法最常见的一种，就是免疫检查点抑制剂。 2021年11月美国佐治亚州艾默里大学Winship癌症研究所的研究人员在《柳叶刀》上发表了一项研究。他们对299名晚期黑色素瘤的患者进行免疫检查点抑制剂注射治疗。研究人员发现，如果注射时间是晚上，病人的适应性免疫反应不如在白天接受注射时那么强烈。 因此他们提出建议，给晚期黑色素瘤患者输注免疫检查点抑制剂，时间最好是下午三点之前。 也有研究有略微不同的发现。 在一项2020年发表的研究中，30名转移性肾细胞癌病人被分成三组，在不同时间段（5:00～13:00、13:00～21:00 和 21:00～5:00）接受白细胞介素2的治疗。 注射白细胞介素2是一种非特异性免疫疗法，旨在增强癌症患者的免疫反应。 结果显示，与下午和傍晚接受治疗的患者相比，上午和夜间接受治疗的患者的中位总生存期更长，但该研究表明，这种差异并不显着。 早晨治疗，可能副作用也更低 在另一个对95名转移性非小细胞肺癌患者的实验中，以12：55为分界线，病人被划分为“早晨组”和“下午组”，并被注射免疫检查点抑制剂。 结果显示，早晨组患者报告的的疲劳、厌食和肌痛比例相对较低。 值得注意的是，早晨组的癌症无恶化生存期中位数为为11个月，而下午组为3个月。此外，早晨组的总生存期中位数为34个月，而下午组为10个月。 研究人员据此得出结论：与下午给药相比，早晨给药不仅毒性更小，而且疗效达到下午给药的四倍。 在最初提到的《自然》期刊上发表研究的作者、日内瓦大学医学院病理学和免疫学系教授、日内瓦炎症研究中心和肿瘤血液学转化研究中心教授克里斯托弗·谢尔曼（Christoph Scheiermann）认为，“免疫激活在一整天内都在波动，并在静止期的末后阶段达到峰值。” 对于日内瓦大学和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的这个研究，夏里特-柏林大学医学免疫研究所（Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institute of Medical Immunology）的研究人员表示，巧妙地选择干预时机，“例如在效果最强且副作用最少的时候进行治疗”，可能会提高疗法的有效性和安全性，同时也表示“我们不应错过这个机会”。 |
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